Meerdere bewijsstukken suggeren een mechanistische rol voor afwijkende cAMP-CREB (cAMP response element – binding protein) signalering in depressieve en affectieve stoornissen. Echter, het vastellen en valideren van interindividuele verschillen in deze signalingeringscascades bij mensen blijkt moeilijk.
Hier beschrijven wij een nieuwe lentivirale methodologie om over langere perioden direct in primaire fibroblasten van mensen, signaleringsvariatie te meten. Op een cellulair niveau liet deze methode een verassend grote interindividuele variatie zien tussen proefpersonen in drie belangrijke signaal routes in de cel, die correleerden met genoombrede transcriptie en toxiciteit voor stoffen.
Vervolgens valideerden we deze methoden door het vaststellen van een waarschijnlijke rol van cAMP gemedieerd signaleren in een menselijke neuroendocriene respons op licht – de licht afhankelijke onderdrukking van het circadiane hormoon melatonine- welke grote interindividuele verschillen laat zien van onbekende oorsprong in vivo.
Ten slotte, laten we een grotere globale omvang van cellulair CREB signaling in individuen met bipolaire stoornis zien, wat een mogelijke rol van deze signaleringscascade in de vatbaarheid voor mentale ziekte suggereert. Globaal laten onze resultaten zien dat genetische verschillen in belangrijke signaleringscascades betrouwbaar kunnen worden gedetecteerd met gevoelige viraal-gebaseerde reporter-profiling en dat deze verschillen behouden blijven in verschillende weefsels en voorspellend kunnen zijn voor fysiologische functies en de gevoeligheid voor ziekte.